Az ember genetikai állománya, azaz genomja 22 testi és két ivari (X és Y) kromoszómába rendeződik. A teljes genom leírását, vagyis az azt felépítő bázisok sorrendjének (szekvenciájának) meghatározását már 2003-ban befejezték. Az elemzések azonban itt nem értek véget. Szerte a világon számos kutatócsoport folytatta a vizsgálatokat, és a pontosabb szekvencia reményében az addig ismeretlen régiókat is feltáró módszereket alkalmaztak. Kromoszómáról kromoszómára haladva faggatták a genomot, meghatározták a már ismert gének pontos helyét az egyes kromoszómákon, és számos új gént is találtak. Azonosítottak olyan szekvenciákat is, melyek ma még ismeretlen fehérjéket kódolnak (ezek feltételezett gének). A részletes elemzések során más fajok genetikai állományával is összevetették az egyes kromoszómákat. Az ilyen vizsgálatok bepillantást engednek az emberi faj kialakulásába, az intelligencia fejlődésébe, fajunk evolúciós történelmébe. A részletes elemzések során utolsóként került sorra az ember 1-es kromoszómája.

Miért került az 1-es kromoszóma a sor végére?

Az egyes kromoszóma teszi ki a teljes genom 8%-át, ez a legnagyobb emberi kromoszóma. Mérete hatszorosa a legrövidebb 21-es kromoszómáénak. Az észak-karolinai Duke Egyetem kutatója, az egyes kromoszóma vizsgálatait vezető Simon Gregory hatalmas megkönnyebbülést érzett, amikor nyolc év munkáját sikerült lezárni - mondta el a Nature-nek. Nagy mérete miatt az 1-es kromoszómától azt várták a kutatók, hogy jól reprezentálja a teljes genomra vonatkozó általános jellemzőket.

A teljes leírt szekvencia 223 875 858 bázisból áll, ez a teljes kromoszóma 99,4 százalékát teszi ki. 26 hosszabb-rövidebb szakasz leírása méh hiányzik, melyeket egyelőre a legmodernebb eljárások alkalmazásával sem tudtak feltérképezni. A kromoszómán található ún. CpG-szigetek gyakorisága (8,9 egymillió bázispáronként) - melyek fontos szerepet töltenek be a génműködés aktivitásában - és a kromoszóma GC-aránya (41 %) - vagyis a guanin és citozin nevű bázisok mennyisége - közelít a teljes genomra jellemző átlaghoz. A kromoszómán átlagosan 14,2 gén található egymillió bázispáronként, ami viszont majdnem kétszerese a genomra jellemző 7,8-as átlagnak. Ezzel nemcsak a legnagyobb, de génekben az egyik leggazdagabb kromoszóma is. Van továbbá egy igen kirívó tulajdonságokkal rendelkező, kétmillió bázispár hosszúságú régiója, ahol összesen 104 gén és 98 CpG-sziget található, és a GC aránya is igen magas (58,4%).

Összesen 3141 génszerű struktúrát találtak a kromoszóma vizsgálata során, melyek közül 1669 az ismert gén. 332 új kódoló szekvenciát fedeztek fel, és 420 további feltételezett gént azonosítottak. Találtak 991 pszeudogént, azaz olyan génmaradványokat, melyek az evolúció során elvesztették egykori funkciójukat, de az eredeti gén még felismerhető.

A kutatók összehasonlították az ember 1-es kromoszómájának megfelelő régióikat néhány faj - az egér, a patkány, a zebradánió és kétféle gömbhal - genomjában. Mintegy 11 000 evolúciós léptékkel mérve állandó régiót (ún. evolúciósan konzervált régiót - azaz ECR-t) azonosítottak. Ezek közül 10 669-ről megállapították, hogy valamilyen ismert gén fehérjekódoló régiójában (ún. exonjában) található. A maradék 302-ről pedig feltételezik, hogy vagy valamely eddig még ismeretlen génben találhatók, vagy fontos evolúciósan konzervált szabályozó régióban, illetve a kromoszóma szerkezetének kialakítása szempontjából fontos szakaszban helyezkednek el.

A kutatók azonosítottak 22 ún. mikroRNS-gént, melyeknek az RNS-alapú génelcsendesítésben van fontos szerepük. A korábban már több cikkünkben is bemutatott folyamat lényege, hogy miután a DNS-ben kódolt információ átíródik az információt szállító hírvivő RNS-sé, a mikroRNS-ek gátolják annak átíródását fehérjévé.

Jóból is megárt a sok - a szekvencia sokszorozódásai és polimorfizmusok (többrétűségek) az 1-es kromoszómán

Egyes DNS-szakaszok megduplázódása olyan átrendeződéseket okoz a genomban, melynek következtében az újonnan képződött struktúra az eredetitől eltérő evolúciós fejlődésen megy át. Az alternatív fejlődés miatt az új szerkezet az eredetitől különböző, akár teljesen új feladatok ellátásában vesz részt. Ennek vizsgálatára az összes olyan szekvencia-duplikációt átnézték a kutatók az 1-es kromoszómán, melyek legalább 10 000 bázispár hosszúságúak és minimum 90 százalékos egyezést mutatnak.

56 olyan géncsoportot, ún. klasztert találtak, melyek a főemlősök és a rágcsálók evolúciós szétválása után duplázódtak meg. A duplázódást követően két kópia eltérő fejlődésen mehet át, mondjuk amiatt, hogy az egyik kópiában sokkal több mutáció következik be, mint a másikban. Az eltérő fejlődés mérőszámaként az adott géncsoportban bekövetkező azonos (Ka) illetve eltérő (Ks) mutációk arányát szokták megadni (Ka/Ks). Az SPRR2A- és az SPRR2F-génpár esetében volt a legnagyobb az eltérés a pár két tagja között (Ka/Ks=1,8) vagyis a két gén evolúciós fejlődése igen eltérően alakult. Az SPRR-gének ún. kis prolingazdag fehérjéket kódolnak, melyek az elszarusodó laphám fehérjehálózatának felépítésében vesznek részt. Ez a fehérjehálózat védi a szervezetet a káros környezeti hatásoktól. A hálózat felépítésében számos más fehérje is részt vesz, melyek közül jó néhány az 1-es kromoszómán helyezkedik el az SPRR-génekkel egy klaszterben. Ezek összessége alkotja az úgynevezett epidermális differenciálódási komplexet (EDC). A közelmúltban igazolódott be, hogy az ember és a csimpánz közötti eltérő fejlődésű gének közül ennek a komplexnek a leggyorsabb a változása (divergenciája).

Látszólag hasonló, egészséges, normális emberek genomjában jelentős eltérések lehetnek egy-egy DNS-szakasz megsokszorozódása miatt. A fenotípusosan (megjelenésében) hasonló egyének esetében igen eltérő számban (kópiában) jelenhet meg egy-egy ilyen sokszorozódáson átesett szakasz. Ezt a jelenséget nevezzük kópiaszám-polimorfizmusnak, röviden CNP-nek. A kutatók számos ilyen CNP-t azonosítottak az 1-es kromoszómán, és többről megállapították, hogy az eltérő számú kópiák eltérő mértékben teszik hajlamossá az egyes embereket bizonyos betegségekre. A GSTM1-kópiaszám polimorfizmusa például megnöveli bizonyos daganatos elváltozások esélyét. Az FCGR3-gén számbeli megsokszorozódása pedig fokozza a hajlamot a vesegyulladásra.

Több mint 800 000 SNP-t, azaz rövid - egy vagy néhány bázis hosszúságú - nukleotid polimorfizmust találtak az egyes kromoszómán (ezek gyakorlatilag pontmutációk). Összesen 7917-ről derült ki, hogy fehérjét kódoló régióba esik. Közülük összesen 88 olyan változást okoz a genetikai anyagban, ami miatt a fehérje képződése hamarabb leáll, mint ahogy a teljes fehérje szintetizálódna, azaz úgynevezett korai stopkodon kerül a fehérjét kódoló mRNS-be. Ennek következtében csonka fehérjék képződnek és közülük 15 valamilyen örökletes, genetikai rendellenességet okoz.

Forrósodik a helyzet - rekombináció

A teljes kromoszómának mindössze egy jól behatárolható, 15 százaléknyi részére jellemző, hogy ott rekombináció történik. Ebből is látszik, hogy nem véletlenszerű eseményről van szó, hanem többségében az úgynevezett forrópontok környékén következik be a rekombináció. A forrópontok nagy része a kromoszómakarok végeinek (telomer) környékén találhatók. Egyes kromoszómaterületeken a sűrűn elhelyezkedő forrópontok okozzák a gyakori rekombinációt, más régiókban viszont csak néhány, de rendkívül aktív forrópont található.

Azokon a kromoszómaterületeken, ahol nagyobb a génsűrűség, illetve ahol sok a guanint és a citozint tartalmazó nukleotid (magas GC-arány), megnő a rekombináció esélye. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy a forrópontok nem szakítják meg a kódoló szekvencia folytonosságát, habár gének közelében helyezkednek el. Tehát ha esetleg történne is rekombináció a kódoló szekvenciában, a folyamat során keletkező DNS-törés és a törés esetleges hibás helyreállítása mutációhoz vezet, a káros mutáció viszont megakadályozza a súlyosan hibás genetikai anyaggal bíró sejt életben maradását. Tehát, ha a mutáció kódoló szakaszt érint, annak végzetes következménye lehet, ha kevésbé fontos kromoszómaszakaszban történik a törés, annak kismértékű változása még semmilyen észlelhető elváltozást nem fog okozni.

Egy másik érdekes összefüggés, hogy azokon a kromoszómaszakaszokon, amelyeken több rekombináció történik (és magas a GC-arány), alacsonyabb szinten kifejeződő gének találhatók.

A sejtosztódás időzítése

A sejt élete - azaz a sejtciklus - két nagy szakaszra osztható: a sejtosztódásra és az ún. interfázisra. A sejt az interfázis során növekszik, s ekkor történik a sejt genetikai állományának a megduplázódása, azaz a replikáció is. A replikáció, vagyis a DNS megduplázódása meghatározott forgatókönyv szerint zajlik a sejtben. A sejtciklusnak ezt a szakaszát S-fázisnak, azaz a szintézis fázisának nevezzük. Mint említettük, az 1-es kromoszóma mérete körülbelül hatszorosa a legkisebb 21-es kromoszómáénak. Hogyan lehetséges, hogy az egymástól méretben ennyire eltérő kromoszómák megduplázódása nagyjából szinkronban zajlik?

A DNS megduplázódása az egyelőre kevéssé ismert ún. replikációs kezdőpontoknál indul el, melyekből több is található egy-egy kromoszómán. A folyamat tehát nem úgy történik, hogy az első bázisnál elindul és folyamatosan halad az utolsó felé, hanem a kromoszóma számos pontján eltérő időben is elkezdődhet. Természetesen a végén az egész összeáll és egyetlen, remény szerint hibátlan kromoszóma képződik. Az egyes kromoszómának is van olyan régiója, ami már a folyamat legelején, más szakaszok pedig csak a végén kezdik el a replikációt.

Egy adott kromoszóma megkettőződésének idejét több tényező is befolyásolja. Ilyen a kromoszóma helyzete a sejtmagban, illetve a DNS egyes szakaszaiban a génműködés (transzkripció) helyi aktivitása. A folyamatot befolyásolhatja még a DNS-t felépítő bázisok összetétele és az örökítőanyag módosulásai (például a metiláció), vagy a DNS szerkezetének kialakításában részt vevő úgynevezett hisztonfehérjék változásai is (metiláció, acetiláció). A kutatók megállapították, hogy a génműködés és a replikáció elindítása között összefüggés van. Azoknál a kromoszómaszakaszoknál, melyeknél valószínűbb a gének kifejeződése, korábban kezdődik el a kromoszómaszakasz megduplázódása. Bizonyossággal megállapították azt is, hogy az összes kromoszóma közül az 1-es megkettőződése veszi igénybe a legtöbb időt.

Betegségek

Az 1-es kromoszóma bázissorendjének rendellenes megváltozásához több mint 350 különböző rendellenesség, betegség köthető. Ezek közé tartozik számos daganatos elváltozás, idegrendszeri és fejlődési rendellenesség, melyek legtöbbjénél a rendellenesen működő gént is sikerült azonosítani. A Parkinson-kór, az Alzheimer-kór, a Charcot-Marie-Tooth-kór számos típusának és a Gaucher-betegségnek (a leggyakoribb zsírraktározási rendellenesség) kialakulásában szerepet játszó géneket, illetve a Stargardt-betegségért (a leggyakoribb örökletes fiatalkori makuladegeneráció) és a maláriára való fogékonyságért felelős géneket is azonosítottak.

A 1-es kromoszóma törései és átrendeződései felelősek a leggyakoribb daganatos elváltozásokért. Az 1-es kromoszóma rövid karjának törése minden öt-tízezredik élveszületett csecsemőt érinti, és úgy vélik, hogy számos szellemi fogyatékossággal járó szindróma kialakulásában szerepel.

Számos, betegségekkel kapcsolatos genomi átrendeződést vizsgáltak meg a kutatók annak reményében, hogy megtalálják az elváltozásért felelős fő gént (kandidáns gén). Ezt a módszert használták több daganatos elváltozásért - szarkóma, meningióma, pheokromocitóma - felelős gén azonosítására is.

Az 1-es kromoszóma részletes megismerése tehát - a fontos alapkutatási eredményeken túl - közvetlenül hasznosítható az új gyógyszerkutatásokban is. Az egyik fő feladat az, hogy a betegségekért felelős hibás génváltozatok vagy azok termékei ellen célzott hatóanyagokat állítsanak elő.